A cidade tem uma população de 500 973 habitantes, de acordo com estimativas para 2019 do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE). É o segundo município mais populoso do estado (após Joinville) e o 48º do Brasil.
O Estado começou a ser realmente povoado em 1637, com a chegada dos bandeirantes, que iniciaram a ocupação da futura capital, Nossa Senhora do Desterro, mais tarde nomeada de Florianópolis. Em 1660, foi fundada a vila de Nossa Senhora da Graça, hoje São Francisco do Sul.
Seus habitantes naturais são denominados catarinenses ou barrigas-verdes, por causa do colete que utilizavam os recrutas das tropas de Joaquim Francisco do Livramento, as quais, em 1753, partiram de Santa Catarina para que batalhassem no Rio Grande do Sul e que assegurassem ao Brasil a posse daquela capitania.