Qual A Relaço Da Metilaço Do DNA Com O Cncer?
Em apresentação na NCCN 2022 Annual Conference, a oncologista Allison Kurian, diretora do Stanford Women’s Clinical Cancer Genetics Program e professora de Oncologia, Epidemiologia e Saúde Populacional na Stanford University School of Medicine, discutiu os cenários em que o teste genético de linhagem germinativa é clinicamente indicado e seu papel na tomada de decisão sobre o tratamento. A especialista é convidada da TV ONCONEWS, em vídeo com a participação do oncologista André Murad. Assista, com legendas em português. Assista.
O dietilestilbestrol (DES) aumenta o risco de câncer de mama nas mulheres que tomam este fármaco e eleva o risco de câncer vaginal nas filhas dessas mulheres expostas antes do nascimento.
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Durante o desenvolvimento, os padrões de metilação do DNA no genoma variam dinamicamente, compreendendo mecanismos de metilação e desmetilação do DNA de novo. Essas alterações auxiliam na formação de padrões de metilação de DNA distintos e persistentes em células diferenciadas, regulando assim a transcrição de genes específicos do tecido.
Mais informações:
A metilação do DNA foi descoberta por Hotchkiss (1948) no timo de bezerros e ocorre principalmente no quinto carbono das citosinas5. O nucleosídeo 5-metil-desoxicitidina (5mC) é frequentemente considerado a quinta base do genoma. A distribuição da metilação do DNA no genoma eucariótico, estudada por Sinsheimer em 1955, revelou > 90% de 5mC metilada na sequência CpG6. Nos primórdios dos estudos epigenéticos, afirmava-se que a metilação da citosina no DNA eucariótico poderia ser uma modificação herdada de forma estável que afetava a diferenciação celular. Recentemente muitos processos envolvendo a metilação do DNA foram estudados, como a variação específica do tipo de célula em padrões de metilação, envolvimento de metilação em processos celulares, regulação de genes, interações de proteínas de DNA, diferenciação celular, supressão de elementos transponíveis, embriogênese, inativação do X, imprinting genômico e tumorigênese2,4. Além disso, medicamentos desenvolvidos para atingir o epigenoma das células cancerosas já foram aprovados pelo FDA para alguns tipos de doenças malignas2.
Indicadores
Todas as células do organismo possuem a mesma informação genética. O que garante a diferenciação entre elas, possibilitando a formação de vários tecidos, é o fato de determinados genes estarem ligados ou desligados. Essa regulagem é feita por mecanismos epigenéticos, com a metilação de DNA e alterações na cromatina.
O Projeto Genoma Humano identificou que existem aproximadamente 22.000-25.000 genes codificadores de proteínas anotados em um genoma haploide de 3 bilhões de pares de bases, uma lista quase completa dos genes humanos. No entanto, existe novas informações além da sequência de DNA. As Epigenética e epigenômica são campos emergentes que começaram a ter um enorme impacto na biomedicina. Amplamente definida, a epigenética refere-se aos mecanismos baseados na cromatina importantes na regulação da expressão gênica que não envolvem alterações na sequência de DNA1. A epigenômica se refere às modificações epigenéticas em um tipo de célula em um tempo específico2. Recentemente, a epigenética foi considerada o epicentro da biomedicina moderna, devido ao estudo da hereditariedade não relacionada à sequência de DNA que pode ajudar a explicar a relação entre a origem genética de um indivíduo, do meio ambiente, envelhecimento e de uma doença3. A modificação epigenética mais estudada é a metilação do DNA, uma adição covalente de um grupo metil (CH3) à citosina. Além disso, a densidade de histonas, modificações pós-traducionais e mecanismos baseados no RNA também estão incluídos1. A importância da metilação do DNA é enfatizada pelo número crescente de doenças humanas que ocorrem quando essa informação epigenética não é devidamente estabelecida; e há um interesse crescente no desenvolvimento de formas de reverter farmacologicamente essas anormalidades, algumas já aprovadas pela Food and Drug Administration (FDA)2. A metilação do DNA pode ser observada em doenças como câncer, retardo mental, doenças psiquiátricas, doenças neonatais, doença de Alzheimer, entre outras2,4. A seguir, resumo da maquinaria molecular associada à epigenômica, com foco no câncer e na oncologia (Figura 1).
“Depois reativamos esses genes nas células, para verificar se realmente eram importantes. Assim que os genes eram reativados, as células tumorais morriam. De fato, a sobrevivência do tumor só é possível quando esses genes estão silenciados”, afirmou.
O que é metilação?
“Com as novas técnicas de sequenciamento disponíveis, mapeamos todas as alterações genéticas e epigenéticas. Mas como só analisamos a célula tumoral no fim do processo, não sabemos quais alterações são a causa e quais são consequências”, disse Carvalho.
Trabalhos anteriores de Carvalho já haviam gerado resultados importantes, publicados nas revistas Oncogene , do grupo Nature, e PLoS Genetics. O cientista acaba de ser contratado pela Universidade de Toronto (Canadá), onde coordenará seu próprio laboratório no Instituto de Câncer de Ontário, da mesma instituição.
Agência FAPESP – Uma pesquisa realizada nos Estados Unidos com participação brasileira identificou as alterações epigenéticas que são essenciais para a sobrevivência de células cancerosas. O estudo demonstrou experimentalmente que as células tumorais morrem quando são reativados os genes que haviam sido “desligados” pela anomalia epigenética.
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Certas substâncias consumidas na dieta podem elevar o risco de câncer. Por exemplo, uma dieta rica em gordura tem sido associada a maior risco de câncer de cólon, mama e, possivelmente, próstata. Pessoas que ingerem grande quantidade de álcool têm maior risco de ter câncer, como câncer de cabeça, de fígado e pescoço e câncer de esôfago. Dieta rica em alimentos defumados e em conserva ou carnes cozidas em temperatura alta aumenta o risco de câncer de estômago. Pessoas com excesso de peso ou obesas têm maior risco de muitos tipos de câncer, particularmente cânceres de mama, endométrio, cólon, rim e esôfago.
“Um dos principais objetivos dessa linha de pesquisa é identificar um mecanismo que permita a demetilação de genes específicos, viabilizando uma segunda geração de terapias epigenéticas. Outra meta consiste em melhorar os resultados das terapias epigenéticas inespecíficas que, ao ativar muitos genes da célula tumoral, a tornam imunogênica. Achamos que podemos aprimorar essas terapias combinando-as com a imunoterapia”, disse.
Artigo
Mutações no BRCA1 e BRCA2 que diminuem a função aumentam o risco de câncer de mama e de ovário.
O trabalho teve seus resultados publicados na edição desta segunda-feira (14/05) da revista Cancer Cell. O primeiro autor do artigo, Daniel Diniz de Carvalho, realiza pós-doutorado no Departamento de Urologia, Bioquímica e Biologia Molecular da Universidade do Sul da Califórnia (Estados Unidos).
Distinguir as alterações epigenéticas importantes – que garantem a sobrevivência do tumor – das alterações causadas pela própria presença do tumor é um grande problema para a ciência.
Livros
Os genes como TP53, BRCA1 e BRCA2 desempenham um papel na divisão celular normal e no reparo do DNA e são cruciais na detecção de sinais de crescimento inapropriado ou dano ao DNA nas células. Se esses genes, como resultado de mutações adquiridas ou herdadas, são incapazes de funcionar, o sistema para monitorar a integração do DNA é ineficiente, células com as mutações genéticas espontâneas persistem ou proliferam, o resultado é o aparecimento de tumores.
Portanto, acredita-se que, em um futuro próximo, os ncRNAs poderão ser explorados para identificar novos biomarcadores de câncer para a previsão e progressão da doença, e também para desenvolver novas alternativas terapêuticas aos métodos convencionais usados atualmente em oncologia. Todas essas mudanças epigenéticas são relevantes para manter a estabilidade do chamado epigenoma nas células normais, e os problemas nesses processos estão diretamente ligados ao desenvolvimento e progressão do câncer.
Segundo Carvalho, o principal objetivo de sua linha de pesquisa, que terá continuidade no Canadá, é contribuir para o desenvolvimento de uma nova geração de terapias epigenéticas.
Divulgação Científica
Em seguida, os cientistas mapearam o genoma e descobriram onde se localizavam os genes fundamentais. Utilizando amostras de tumores do consórcio internacional The Cancer Genoma Atlas, verificaram que os genes fundamentais estavam sempre metilados e inativos em células tumorais.
“Uma alteração genética, como uma mutação, é uma alteração definitiva. Mas as alterações epigenéticas são reversíveis e por isso mesmo são muito interessantes para possíveis terapias”, disse.
O que é metilação e acetilação?
A condensação pode ser conduzida por processos incluindo deacetilação e metilação; a ação de metilação é indireta e não tem efeito sobre a carga. A acetilação dos resíduos de lisina na terminação N de proteínas de histona remove cargas positivas, desse modo reduzindo a afinidade entre histonas e DNA.
O que são alterações epigenéticas?
A epigenética diz respeito a alterações do DNA que não modificam sua sequência, mas afetam a atividade de um ou mais genes. Adicionar compostos químicos a genes, por exemplo, pode alterar sua atividade, sem necessariamente promover mudanças no DNA.
O que é epigenética é para que serve?
Do grego, “epi”, que significa sobre ou por cima da nossa genética, a epigenética é o estudo da hereditariedade, com o intuito de analisar suas cargas genéticas a fim de prever sua saúde estética a partir daí.
O que são modificações epigenéticas?
A epigenética é definida como modificações do genoma que são herdadas pelas próximas gerações, mas que não alteram a sequência do DNA. Por muitos anos, considerou-se que os genes eram os únicos responsáveis por passar as características biológicas de uma geração à outra.
Quais alterações são consideradas epigenéticas e como as histonas participam desse processo?
As modificações epigenéticas ocorrem nas partes "caudais" de duas histonas interligadas e podem ocorrer por acetilação - adição do grupo acetil (-CH3CO); deacetilacão - remoção do grupo acetil (Figura 2C), metilação - adição do grupo metil (-CH3); fosforilação - adição do grupo fosfato (-PO4); ou ainda, ubiquitinação - ...
Quais os fatores que podem influenciar mudanças epigenéticas?
As modificações epigenéticas podem ser decorrentes tanto como parte do desenvolvimento, quanto por influências externas. Fatores externos como fome, estresse, infecções e outros que desequilibram a homeostase do organismo também podem resultar em mudanças epigenéticas e portanto influenciar no desenvolvimento.
Quais são os fatores epigenéticos?
Os principais mecanismos epigenéticos são: metilação do DNA, modificação de histonas, expressão de microRNAs e silenciamento gênico por heterocromatina. Todos eles interferem na "leitura" da molécula de DNA sem alterar sua sequência.
Como a epigenética contribui para a formação do comportamento?
A epigenética é um campo da Biologia que se propõe a estudar as interações entre os genes, bem como a expressão ou supressão dos mesmos, que permitem a formação do fenótipo – ou seja, das características apresentadas por um indivíduo – sem alteração do genótipo – nesse caso, a constituição genética desse mesmo ...
Como o fenótipo características físicas e comportamentais podem passar para outras gerações?
O fenótipo de um indivíduo sofre transformações com o passar do tempo. Por exemplo, à medida que envelhecemos o nosso corpo se modifica. Fatores ambientais também podem alterar o fenótipo: se ficarmos expostos à luz do sol, nossa pele escurecerá.
Como funciona a Epigenética?
Através da epigenética, um organismo pode ajustar a expressão gênica de acordo com o ambiente onde vive, sem mudanças no seu genoma. Por exemplo, experiências vividas pelos pais (dieta, traumas emocionais, tratamento hormonal) podem ser transmitidas para os descendentes através da “memória epigenética”.
Qual a diferença entre genética e epigenética?
Enquanto a genética está associada à sequência do DNA, o termo epigenética refere-se às informações reversíveis que são introduzidas nos cromossomos e replicadas estavelmente durante as divisões celulares, mas que não modificam as sequências de nucleotídeos e dessa forma alteram o fenótipo sem mudar o genótipo (KENDREW ...
O que é epigenia?
Significado de Epigenia substantivo feminino [Cristalografia] Alteração da composição química de um cristal sem mudança da sua forma cristalográfica.
O que é medicina Epigenética?
A epigenética é um ramo da biologia que estuda a influência do ambiente na atividade genética. Em linhas gerais, a ideia é que, se os pais desenvolvem (ou já possuem) alguma propensão para distúrbios de saúde antes de terem filhos, a probabilidade de eles receberem uma herança genética semelhante é grande.
O que é epigenética e qual sua relação com doenças humanas?
O termo epigenética é definido pela alteração herdável na expressão gênica, sem que haja mudança na sequência primária de DNA, sendo a metilação do DNA e a modificação de histonas, importantes mecanismos envolvidos.
O que é epigenética Brainly?
Resposta: Epigenética é a área da biologia que estuda mudanças no funcionamento de um gene que não são causadas por alterações na sequência de DNA e que se perpetuam nas divisões celulares, meióticas ou mitóticas. É denominado um caráter epigenético quando o fenótipo é causado por tais mudanças.
Qual a relação da epigenética com Lamarck?
Curiosamente, herança epigenética é para muitos, hoje, sinônimo de epigenética e isso se deve à grande difusão desse tema frente à sua constante e polêmica associação ao nome de Lamarck,, naturalista francês do século XVIII defensor da evolução biológica e que tem seu nome associado aos fenômenos do uso e desuso e da ...